Un grupo de investigadores argentinos de la Fundación Instituto Leloir (FIL) y el Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (Cibici-Conicet) demostró en células en cultivo de laboratorio que una molécula pudo generar una forma de letalidad selectiva que podría ser exitosa para abordar tumores de mama y ovarios resistentes a las terapias actuales.
El trabajo, liderado por Vanesa Gottifredi -jefa del Laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad Genómica de la FIL- y Gastón Soria -exinvestigador del Conicet Cibici de Córdoba y actual CSO de la compañía OncoPresicion-, fue publicado recientemente en la revista eLife, informó hoy la Agencia CyTA-Leloir.
Entre el 5% y 10% del cáncer de mama y el 15% del de ovario hereditarios se deben a mutaciones en los genes BRCA1 y BRAC2, cuya función es la de
reparar el ADN dañado.
En los casos avanzados, las pacientes deben complementar la cirugía con quimioterapia (por ejemplo, cisplatino), aunque después de un tiempo la
enfermedad suele volver a manifestarse. La opción terapéutica actual son los llamados inhibidores de PARP, que permiten un tratamiento prolongado con menos efectos colaterales, pero esos fármacos también están demostrando eventos de resistencia. En el camino para encontrar alternativas, un grupo de investigadores argentinos rastreó moléculas capaces de neutralizar a las células deficientes en BRAC2 y, según publicaron en la revista eLife, encontraron
una manera novedosa de contener el avance de tumores resistentes a los fármacos más utilizados.
Nuevos medicamentos
Si bien lo hicieron en experimentos en células en cultivo, el hallazgo abre la puerta a una posible nueva generación de medicamentos. “Identificamos un inhibidor de la quinasa Rho (conocida como ROCK), que es la enzima que controla al esqueleto de la célula durante la etapa final de la división celular, cuando de una célula se tienen que producir dos células hijas”, explicó a la Agencia CyTA-Leloir la doctora en Biología Humana Vanesa Gottifredi.
Y añadió: “Como BRCA2 también participa en ese mecanismo de cierre de la división celular, el tumor deficitario en la funcionalidad de BRCA2 tratado
con inhibidores de ROCK perdería dos funciones clave que sirven de backup una de la otra. Entonces, las células tumorales no pueden completar con
éxito la división celular y se frena su proliferación”.
Por otro lado, el resto de las células del paciente conservan BRCA2 funcional y pueden enfrentar con éxito la inhibición farmacológica de ROCK.
Este principio, que busca generar muerte selectiva de células de tumores aprovechando sus cambios genéticos, se conoce como “letalidad sintética” y
apunta a desarrollar terapias de “toxicidad selectiva”; es decir, dirigidas sólo a las células cancerosas con mutaciones que no están presentes en las
sanas. Esto disminuye los eventos colaterales adversos para la paciente.
Inhibidores
La especialista también señaló que el trabajo describe varias evidencias de que los inhibidores de ROCK utilizan un mecanismo de acción diferente al
del cisplatino o los inhibidores de PARP, con lo cual podrían presentarse como candidatos para tratar tumores que acumulan resistencias a los
fármacos de primera y segunda línea de ataque. “Aún si los inhibidores de ROCK no fuesen adecuados en la clínica, este descubrimiento indica que es posible seguir encontrando alternativas terapéuticas evaluables para prevenir la amplificación desmedida de tumores resistentes a los tratamientos convencionales”, enfatizó Gottifredi.
A la hora de señalar una limitación del hallazgo del que participaron también como autores principales los investigadores de la FIL Sebastián
Siri y Julieta Martino, Gottifredi mencionó que los experimentos fueron realizados en células en cultivo y tendrían que ser validados en ratones y
luego, eventualmente, cumplir con todas las etapas de ensayos clínicos.
El hallazgo es el resultado de años de trabajo de investigadores argentinos que colaboraron con científicos de la compañía GlaxoSmithKline (GSK), y
también recibió financiamiento del programa Trust in Science de GSK y el Ministerio de Ciencia y Tecnología de la Nación.
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