Especialistas del CONICET en el Hospital Garrahan y colegas de otras instituciones lograron desarrollar por primera vez un modelo preclínico y cultivos celulares primarios que reproducen la biología del retinoblastoma (el cáncer de ojo pediátrico más común) metastásico y que servirán para diseñar tratamientos innovadores que puedan curar a estos pacientes. El avance se describe en la revista Investigative ophthalmology & visual science.
La incidencia de retinoblastoma en el mundo es de 1 caso cada 17 mil nacidos vivos y en Argentina se detectan entre 40 y 45 casos nuevos por año en menores de 15 años.
El retinoblastoma se puede eliminar cuando se detecta en forma temprana y suele ser sensible a la quimioterapia. Sin embargo, el pronóstico empeora si el cáncer se disemina principalmente al sistema nervioso central: en esos casos, hasta 9 de cada 10 pacientes no logra curarse pese a la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía.
“Es imprescindible avanzar en el conocimiento de por qué se disemina el tumor, determinar los factores de riesgo moleculares que controlan ese proceso. Los modelos preclínicos que logramos generar serán útiles para evaluar nuevas terapéuticas y finalmente, encontrar nuevos tratamientos para esta población que hoy carece de alternativas”, afirma Paula Schaiquevich, líder del avance, investigadora del CONICET y directora de la Unidad de Tratamientos Innovadores del Hospital Garrahan.
Detección tardía
En los países desarrollados este tipo de tumor se suele detectar a tiempo, pero en los de ingresos medios y medios-bajos, como consecuencia del diagnóstico tardío, limitaciones en el acceso a tratamientos, factores culturales y otras variables, más de la mitad de los niños afectados se diagnostican con enfermedad metastásica, es decir, cuando el tumor se diseminó por fuera del ojo a otros órganos y tejidos.
Schaiquevich enfatiza la importancia de desarrollar un modelo preclínico para el estudio del retinoblastoma. Este tipo de cáncer, como la mayoría de las malignidades pediátricas, son enfermedades raras. “Por ello, es muy difícil realizar estudios clínicos para identificar nuevos tratamientos que incluyan un número significativo de pacientes. Al ser ‘pocos’ pacientes, se dificulta la realización de varios estudios clínicos para identificar cual sería la ‘mejor’ terapéutica. Para ello, estos modelos, como el que hemos desarrollado, son muy importantes porque nos permiten evaluar y ‘filtrar’ seleccionando los tratamientos que sean los más promisorios para que luego sí se puedan evaluar en estudios en pacientes”, puntualiza.
Investigación traslacional y clínica
Previo al estudio liderado por especialistas del CONICET no existían células tumorales de pacientes retinoblastoma metastásico que se pudiesen cultivar en el laboratorio, así como animales de laboratorio (ratones) con ese tipo de tumor en los que se puede estudiar la progresión del tumor y testear nuevas drogas.
“En este estudio, desarrollamos modelos celulares y animales con ese tipo de tumor y luego de evaluarlos, sabemos que se presentan características histológicas, moleculares y farmacológicas similares a los pacientes. Para ello desarrollamos estudios moleculares, genómicos, histopatológicos, y de pruebas farmacológicas que reflejaron un comportamiento distinto para cada modelo, pero similar a lo que ocurre en el paciente del cual obtuvimos las células tumorales”, explica Schaiquevich.
Tumores invasores
En diferentes análisis, la científica del CONICET y colegas constataron que los tumores crecían e invadían órganos y tejidos en el animal como ocurrió en los pacientes de los cuales se tomaron las células del tumor. “Son modelos confiables y reproducen la biología del tumor del paciente del cual derivan. Incluso, los estudios de laboratorio nos muestran que las células tumorales en el laboratorio responden a la quimioterapia como se observó en los pacientes”, afirma Schaiquevich. Y agrega: “Así podemos usar estos modelos para descubrir nuevos tratamientos, sean fármacos nuevos o bien aquellos que ya estén en el mercado pero que se usen para el tratamiento de otros tumores pediátricos o incluso, para otras enfermedades”.
Un aspecto muy importante del proyecto “es que generamos capacidades locales en nuestro país para la evaluación genómica y molecular del retinoblastoma y el desarrollo y caracterización de modelos preclínicos de este tumor. Las herramientas aprendidas pueden aplicarse a desarrollar nuevos modelos en otros tumores pediátricos”, afirmó Schaiquevich.
Estudios previos, liderados por la investigadora del CONICET, han permitido mejorar el tratamiento del retinoblastoma intraocular (no metastásico) en un ojo, bilateral (los dos ojos) y refractario (cuando el paciente no responde al tratamiento estándar).
Retinoblastoma
Antes, para el retinoblastoma intraocular, se administraba quimioterapia por vía endovenosa, pero los fármacos además de eliminar células cancerígenas dañaban tejidos sanos. “Con el grupo de investigación en retinoblastoma, realizamos estudios preclínicos que permitieron optimizar los esquemas terapéuticos y definir cuáles quimioterápicos usar conjuntamente en niños afectados con retinoblastoma intraocular para lograr una mayor eficacia del tratamiento y disminuir la probabilidad de eventos adversos, incluso serios que pueden poner en peligro la vida del paciente”, explica Schaiquevich. Y continúa: “Estos estudios permitieron comprobar la eficacia y seguridad de dos técnicas de administración de quimioterapia (Quimioterapia superselectiva intra-arteria oftálmica y Quimioterapia intravítrea) que se desarrollaron en Japón, Estados Unidos y en Suiza y cuyo fin era administrar la quimioterapia principalmente en el tumor para evitar efectos secundarios sistémicos (en la sangre y otros tejidos normales). Los resultados de nuestras investigaciones, descritos en revistas científicas internacionales, permitieron que el equipo de oncólogos, oftalmólogos y neurointervencionistas del Hospital Garrahan pudiesen emplear esos procedimientos y tratar con éxito a niños y niñas con retinoblastoma intraocular”.
“Contar con grupos de investigación del CONICET desde hace más de 15 años dentro del hospital ha sido muy beneficioso para aplicar terapias efectivas a los pacientes pediátricos con retinoblastoma intraocular. Este trabajo interdisciplinario permite que la ciencia ayude a resolver desafíos que enfrentamos en la clínica”, afirma Pedro Zubizarreta, médico pediatra y jefe del Servicio de Hematología y Oncología del Garrahan. Y concluye: “Los chicos y chicas con retinoblastoma metastásico tienen disminuida la posibilidad de curación. Por esta razón es necesario el desarrollo de nuevas tecnologías y posibilidades terapéuticas para este grupo de pacientes. El modelo experimental desarrollado por Schaiquevich y colegas para entender la biología de este tumor cuando se disemina pretende aportar nuevos conocimientos que contribuyan con ese objetivo”.
Modelo preclínico
El desarrollo del modelo preclínico para el estudio del retinoblastoma metastásico forma parte de una línea de investigaciones desarrolladas en el marco de un trabajo conjunto coordinado e integrado por investigadores e investigadoras, becarios y becarias del CONICET en el hospital pediátrico de referencia nacional Garrahan, en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir), especialistas de instituciones internacionales, y personal médico del Garrahan.
Los estudios se realizaron gracias a la obtención de distintas fuentes de financiamiento científico nacionales como el CONICET y el apoyo de la Fundación Natali Dafne Flexer, The Fund for Ophtahlmic Knowledge (Nueva York, Estados Unidos), la Fundación Nelia et Amadeo Barletta, la Fundación Leo Messi y el Instituto Oncológico Henry Moore.
Referencia bibliográfica:
Zugbi, S., Aschero, R., Ganiewich, D., Cancela, M. B., Winter, U., Ottaviani, D., … & Schaiquevich, P. (2023). Establishment and Comprehensive Characterization of a Novel Preclinical Platform of Metastatic Retinoblastoma for Therapeutic Developments. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 64(15), 27-27.
https://doi.org/10.1167/iovs.64.15.27
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