Un trabajo del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA)-Conicet, publicado recientemente en una prestigiosa revista científica, descubrió el mecanismo biológico por el cual un tipo de antidepresivos actúa indirectamente sobre la principal hormona que regula la respuesta al estrés, lo que puede ser el puntapié para el diseño de fármacos con menos efectos colaterales.
“Lo que descubrimos es un mecanismo alternativo de acción de drogas antidepresivas al mecanismo clásico; esto podría llevar a futuro al diseño de fármacos que tengan menos efectos colaterales”, explicó a Télam la bioquímica e investigadora de Conicet Ana Liberman, última autora del trabajo publicado en la revista Molecular Psychiatry del grupo Nature.
El mecanismo
Hasta ahora, el mecanismo clásico que está descripto es que las drogas antidepresivas aumentan la concentración de neurotransmisores en la sinapsis (comunicación entre las neuronas que son las células que conforman el sistema nervioso).
“Sin embargo hay un montón de grupos que postulan que hay otros mecanismos que contribuyen a la actividad de estos fármacos, por ejemplo, en algunos pacientes la actividad de la hormona glucocorticoides -la principal hormona que regula la respuesta al estrés- está disminuida; entonces nosotros apuntamos a ver qué pasa con esa hormona cuando se toman cierto tipo de antidepresivos”, describió.
Y añadió: “Lo que observamos es que algunos antidepresivos restauran la actividad de los glucocorticoides porque inhiben la actividad de una proteína (FKBP51) que, a la vez, es un importante inhibidor del receptor de la hormona, el GR, es decir, que al inhibir al inhibidor del receptor de la hormona (indispensable para que pueda funcionar), ésta recupera sus valores”.
Los niveles elevados de FKBP51 ya habían sido asociado en estudios previos a trastornos relacionados con el estrés.
Unión molecular
A partir de este conocimiento y de investigaciones previas que habían realizado sobre cómo la unión de una pequeña molécula llamada SUMO permitía a la proteína FKBP51 unirse al receptor de la hormona glucocorticoides provocando su inhibición, los investigadores se plantearon como hipótesis que los antidepresivos podrían tener un efecto sobre la unión de SUMO a esta proteína.
“Hicimos varias pruebas con drogas de la familia de los tricíclicos y corroboramos que tienen un efecto inhibitorio sobre esa proteína a partir de una mecanismo molecular muy específico. El fármaco evita la unión de SUMO a la proteína FKBP51 y esto provoca que la proteína no pueda adherirse al receptor de la hormona y entonces no la inhibe”, explicó.
Diseño de fármacos
Este descubrimiento “podría generar a futuro el diseño de fármacos que eviten la unión de SUMO a FKBP51 y no sobre toda la proteína FKBP51, cuya inhibición completa podría alterar su función fisiológica completa modificando su rol en todo el organismo y posiblemente provocando efectos colaterales”.
Para poder “screenear” o evaluar los efectos de los antidepresivos, el grupo argentino contó con la colaboración de investigadores del Instituto Max Planck de Psiquiatría de Munich.
Las patologías del estrés
El grupo de investigación liderado por Liberman y de Eduardo Arzt (quien fue clave en la articulación con el Max Planck), viene trabajando hace muchos años en enfermedades vinculadas al estrés, particularmente en el campo de las enfermedades psiquiátricas e inmunes.
“El estrés dispara un montón de patologías, no sólo trastornos psiquiátricos de diferente gravedad, sino también está asociado a una mayor incidencia de cáncer, enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neurodegenerativas, etc.”, señaló Liberman.
Nuevos temores por la pandemia
Al estrés que ya tenía la vida moderna se añadió “la pandemia que implicó el temor a enfermarse, el aislamiento, la imposibilidad de trabajar para mucha gente, la falta de acceso a salud, todo esto generó un factor de estrés mundial cuyas consecuencias todavía no terminamos de ver”.
“Por supuesto que un cambio de vida con menos estrés tendría un impacto positivo, pero esto no siempre es posible y si a esto sumamos las guerras, que probablemente tengamos otras pandemias, la crisis climática, y muchos otros factores, entonces es importante pensar cómo vamos a afrontar esto como sociedad y a nivel de los Estados”, indicó.
En este contexto, “entender bien el mecanismo biológico de los trastornos psiquiátricos puede ayudar a determinar cuándo una persona necesita medicación porque presenta un determinado componente biológico, qué tipo de droga necesita y para qué y cuándo se puede prescindir de un fármaco”.
